罕见病诊疗:一场几代人接力的“马拉松”

发布时间:2024-05-30 05:48:57 来源: sp20240530

  在北大医院的多学科会诊中心,每周五下午都会雷打不动地开一个会,参与会诊的专家基本都在副主任医师以上,他们聚在这里是为了给罕见病患者做综合诊疗。

  世界卫生组织将罕见病定义为患病人数占总人口0.65‰-1‰之间的疾病,这相当于连抛十多次硬币每一次都是反面。

  据相关资料显示,全球罕见病超7000种,仅有5%-10%的已知罕见病存在有效的治疗药物或治疗方案。我国罕见病患者约2000万人,每年新增患者超20万人。但事实上,他们仿佛社会的一个“隐形群体”,根据中国罕见病联盟组织的《2020中国罕见病综合社会调研》对20804名确诊罕见病患者的调查结果显示,中国罕见病患者平均经历4.26年才得以确诊,42%患者经历过误诊,且确诊地点集中在北上广等大城市。

  医生少,确诊难,药物少,药物贵,这仿佛成为了罕见病患者难以破除的魔咒。2019年北大医院成立罕见病中心,开通绿色通道,以多学科会诊的方式试图为罕见病患者找到确诊病治疗的最快方法。原副院长丁洁也以全国政协委员的身份为罕见病奔走。“这注定是一个需要许多代人慢慢解决的问题。”

  罕见病“猎人”

  家在青岛的患者张超(化名)还记得,父亲确诊ATTR(遗传性转甲状腺激素蛋白淀粉样变性)这种病,花了两年时间。从玻璃体混浊到肌肉萎缩、什么东西都吃不下,半年里父亲暴瘦了40斤。

  癌症是医生们能想到的最大可能。张超带着父亲去青岛、北京、上海的十几家医院做了胃镜、肠镜,还扎了针灸。最后在上海瑞金医院,查出的ATTR。这是一种家族性遗传病,父亲同辈的5个兄弟姐妹中有4个陆续确诊。

  张超也遗传到了这种病,2019年他看到北大医院神经内科主任袁云的帖子,招募新药氯苯唑酸(维万心)的临床试验患者,便寻了过去。

  袁云关注这种罕见病已经有24年了,2013年他将这个病的主要研究任务交给了学生孟令超。正常情况下,肝脏产生TTR这种蛋白质,用来运送甲状腺素和维生素A,基因突变后,它变得不稳定,顺着血液沉积到各个脏器上:沉积到四肢就是手脚麻木无力,到眼睛可能会失明,在心脏上可能出现心衰。

  这种病类似一根坏了的“鸡毛掸子”——中间的固定棍不存在了,鸡毛四处飘散,飘到哪里就污染了哪里的环境。

  对于医生来说,这是一种非常狡猾且难缠的病。该病的诊断金标准之一是组织活检发现淀粉样纤维沉积,由于淀粉样纤维在组织中的沉积是不均一的,如果组织活检恰巧取到了没有淀粉样纤维沉积的组织,就会给正确诊断带来巨大的挑战。

  除此之外,很长一段时间,神经内科的医生们都认为这个病一定具有家族遗传史,如果一家里只有一个人患病,那就不是这种病。在孟令超的诊疗过程中,他发现自己的患者发病时间分布在20岁到85岁,而且大概一半的患者没有家族遗传史。因此对于一个没有家族遗传史的老年患者,很容易误诊为其他疾病。

  2020年,新药进入中国,医生们随之了解重视这种病,诊断得也多了。孟令超以前一年诊断两三例,现在一年能碰到二十多例。

  据蔻德罕见病中心数据,中国现有的ATTR社群里共有近300名患者,张超也在这个群内。其中,转甲状腺素运载蛋白淀粉样变性心肌病(ATTR-CM)在我国检出率不足1%,大多数患者的心脏不适被误诊为冠心病等常见病。

  难度高、病人少也使得关注这个疾病的医生很少。孟令超记得,ATTR的全国研讨会,来参加的医生至多有30人,而常见的脑血管病大会,很容易便可邀请到几千位医生。“罕见病医生比罕见病患者还罕见。” 孟令超说。

  除了确诊难外,治疗更是复杂。这种病一般都会造成人体的多系统受损。在孟令超碰到的病例里,患者除了出现手脚麻木无力等周围神经病,还会伴有心功能不全、视力受损等各种情况。

  “罕见病大多涉及多个科室,如果没有多学科会诊,病人需要同时挂几个科室分别看。”袁云介绍,在2019年北大医院罕见病中心成立后,作为罕见病中心的主任,他一直着手推动多学科会诊系统的建立。

  每周五下午他们会安排线下的罕见病多学科会诊,去年7月,医院把线上的多学科会诊平台搭建好,袁云感觉,诊疗的效率提高了很多。去年北大医院门诊罕见病诊治数量超过3万人,他们来自于全国各地,在北大医院神经内科住院的病人有70%都是罕见病,大多数患者能够在2-3天内完成检查和提出初步的诊治方案。

  父亲没有等到新药,张超的伯伯在北大医院用维万心治疗了一年,花费30多万元后难以负担停药了。

  好在2020年9月,中国国家药品监督管理局批准维万心用于ATTR-CM,一些城市也将其纳入相关医保报销范围。在青岛的医保报销政策下,张超伯伯的药费是之前的20%。

  维万心的疗效只针对于心脏,张超和病友们还在积极向药企和医保、卫健等部门写信,希望更有效的特效药被引入中国。

  一场没有“武器”的战斗

  今年66岁的丁洁从事罕见病工作近40年了。在一次回顾性研究中,丁洁和同事寻找了过去30多年的Alport综合征(又称遗传性进行性肾脏病)病例,发现最长的确诊时间达到了33年。在这33年里,患者不仅没获得正确的诊断,反而用了激素、免疫抑制剂,这都是毒副作用很大且对患者没有效果的治疗方法。

  这种病的终点就是尿毒症,如果不加干预,患者会在20岁到30岁发展为尿毒症。但如果早期介入药物治疗,患者出现尿毒症的时间要比不用药患者晚十多年。

  丁洁有一个患者家属,他在大儿子肾衰竭的时候,给孩子捐了一个肾,但当时没有查明什么原因导致的肾衰竭。小儿子发病的时候,在北大医院检查出来了是Alport综合征,这是和大儿子同一种病,但父亲已经没有肾脏可以捐了。丁洁还记得这位父亲趴在诊室的桌子上嚎啕大哭的样子。

  1997年丁洁团队以皮肤活检分析因突变导致异常的Ⅳ型胶原蛋白,提高了诊断率。这种方式比肾活检创口小,费用低,对孩子更友好,且诊断需要的技术门槛低,地方医院也可以使用。

  1995年刚回国时,丁洁翻找了以前十几年的病例,通过肾活检的方式测出Alport综合征的只有2例患者。在她找到皮肤活检的方法后,这20年,她的研究团队已经掌握了1000多个患者。

  但依旧没有可以治愈的药。面对疾病,医生们就像是参与一场没有“武器”的战斗。丁洁觉得在这种情况下,“医生治的不是罕见病,而是这个人。”她相信医学界流传的那句话:偶尔治愈,常常帮助,总是安慰。

  遗传性肾脏病常常在儿童期发病,家长刚开始可能瞒着孩子,孩子长大后知道了,不愿意上学,不想吃饭。

  有家长向丁洁求助,她就找到孩子,让他看着自己的眼睛。“孩子,其实不光是你有疾病,阿姨也有问题,我视力不好,咱们得接受谁都不是完人。”

  她站在孩子的角度告诉他:你可以像别的孩子一样蹦蹦跳跳上体育课,只要不太剧烈。适当的运动可以让肾脏多工作几年。“我们成人觉得可以给孩子免除体育课,但是对于孩子来说,在学校和朋友一起玩也很重要,不要让孩子觉得他和别人区别很大。”

  蔡远航(化名)在2008年找到了丁洁。前一年,他5岁的儿子确诊了Alport综合征,随后在丁洁这里,他的爱人与大女儿也确诊了相同的疾病。

  这种病有个特点,男性较女性发病早且病情严重。之前有医生告诉蔡远航,这是个不治之症,儿子活不过13岁,蔡远航听完就吓哭了。在丁洁这里,蔡远航慢慢知道了这个病的原理,也知道怎么用药物延缓肾衰的速度。

  药物是一把双刃剑,蔡远航的儿子在20岁高三时,已经到了肾衰的阶段。他和丁洁商量,调整药量让孩子平稳地度过高考。最终儿子考上了大学,学了药物制剂专业。儿子在大一下半年走到了尿毒症时期,好在排队等到了肾源,及时做了肾移植手术。

  蔡远航一边忙着儿子的病,一边和丁洁筹建起中国的Alport综合征家长协会。

  2012年,丁洁拉来赞助,办起了第一届家长联谊会。这一年,有100多个家庭参加,这是她能找到的所有患者。到2023年,Alport综合征家长协会里有了3000个家庭。

  作为家长协会的负责人,12年里,蔡远航跟着丁洁四次前往欧洲参加Alport综合征国际研讨会。他还记得2014年去牛津大学的情景。那是他第一次出国,护照和签证都走的特事特办通道。

  他把自己的问题写了满满一页纸,包括怎么看待患病孩子们的缺点,怎么为他们谋划工作、婚姻。他不懂英文,丁洁让女儿给他做翻译。他向国外的病友家属们问出了这些问题,发现天下父母对于孩子的担心都是一样的。

  2022年蔡远航的女儿出嫁后,找到丁洁做的产前诊断。非常幸运,这是一个健康的孩子。外孙的平安降生让蔡远航觉得一生中最大的愿望实现了。

  有了患者组织,丁洁感觉自己的压力也小了:患者就诊时,不再那么恐慌,诊室的环境也不那么压抑了。

  几代人接力的“马拉松”

  在丁洁刚刚接触Alport综合征的时候,她只是把它当作一种疑难杂症来治疗。2008年,丁洁当选全国政协委员,从这之后,她才开始真正关注“罕见病”。当时国内还没有“罕见病”的概念与界定。

  因为没有办法统计出罕见病的患病人数、发病率,丁洁和其他专家与卫健委领导商议,以清单的方式界定罕见病。他们将国外已经确定且有相关药物支持、国内有患者和专家的罕见病列进清单中。

  2018年5月,国家卫生健康委员会等5部门联合制定了《第一批罕见病目录》,Alport综合征也位列这121个罕见病中。“这具有里程碑意义,从这开始,我国的罕见病群体走到了更多人的眼前。”丁洁说。

  同年10月,经国家卫生健康委同意,中国罕见病联盟在北京成立。赵玉沛院士担任中国罕见病联盟理事长,国家卫生健康委员会医政医管局原巡视员李林康担任执行理事长。

  罕见病诊疗是一项系统工程,联盟是链接政府、医疗及科研机构、患者组织、医药企业的桥梁。联盟成立以来,在推动罕见病诊疗能力和药物可及,保障罕见病患者的健康权益等方面做了大量的工作,为的是让罕见病患者用得上药、用得起药。

  2019年2月,国家卫生健康委遴选324家罕见病诊疗实力较强的医院组建了全国罕见病诊疗协作网,对罕见病患者进行相对集中诊疗和双向转诊,发挥优质医疗资源辐射带动作用。其中,北大医院是北京市的牵头医院。

  在治疗病人的同时,北大医院的罕见病中心每年要接待大批从全国各地来的学员。袁云统计过,仅在神经内科进修的学员,已经有上千名。他们来自深圳、河南、四川等地,从这里“毕业”后,回到自己所在的医院建立了罕见病中心。最近成立的是开封市罕见病中心,去年12月底,袁云还受邀前往开封参加开幕式,他们也把多学科会诊的运作模式学了过去。

  “我们和地方医院也建立了罕见病绿色通道,他们不确定的病人可以转到北大医院诊断,我们提供治疗方案,让病人回老家治疗。”袁云介绍,多院合作后,也避免了北京医疗资源的挤兑。

  2021年国家医保局进行过一场“灵魂谈判”,通过多轮谈判将治疗SMA(脊髓性肌萎缩症)的药品从每针近70万元砍至3万多元,最终纳入医保目录。听到进入医保的消息,李林康流下了眼泪,他知道对于患者及家属来说,这是一个救命的好消息。

  去年2月,江苏省人民医院神经科的一位教授和李林康讲了件事,一家江苏的医院妇产科医生在孩子刚出生不久就发现了不对劲,马上联系了基因检测,测出来是SMA。孩子在出生后第19天就用上了药,这意味着孩子未来的生活质量可以大大提高。“虽然罕见病诊治难、药物可及性差仍是世界难题,但大家都在努力前进着。”

  新京报记者 郭懿萌 【编辑:卞立群】